Nom d'un vaste empire qui apparaît brusquement  au XVI^ème siècle avant J.-C. lorsque aux royaumes hourrites et sémitiques qui constellaient la Haute-Mésopotamie réussirent à s'imposer de nouveaux groupes de Hourrites mêlés à des Indo-Aryens. Les noms des rois du Mitanni, les dieux qu'ils invoquent, certains termes de la charrerie ou du dressage des chevaux, les noms des neuf premiers chiffres sont Indo-Aryens. Il semble donc qu'une aristocratie indo-européennes se soit imposée aux populations hourrites. L'Archéologie permet de situer au XVI^ème siècle av. J.-C. l'apparition des nouveaux venus. Il a dû s'agir d'un phénomène pacifique comme il ressort du fait que la langue du Mitanni ne cesse d'être hourrite, langue asiatique de type agglutinant encore imparfaitement explorée, et que les membre de la famille royale portent parfois des noms hourrites. On suppose donc que la vague migratoire qui allait susciter le royaume du Mitanni était constituée de groupe Indo-aryens et de groupes hourrites intimement mêlés.

Mettant à profit le déclin du royaume hittite, le Mitanni, sous l'impulsion du roi Saustatar, réussit à étendre du Zagros à la Méditerranée en englobant la Syrie du Nord. Il avait assujetti l'Assyrie dont il avait pillé la capitale, Assur. Sa puissance faisait obstacle aux projets des pharaons de la XVIII^ème dynastie qui ambitionnaient de reprendre le contrôle des anciennes marches égyptiennes de Palestine et de Syrie ; elle menaçait la Babylonie et le Hatti.

Il n'est pas étonnant, dans ces circonstances, que l'Égypte ait vu dans la neutralisation du Naharina ou de Hanigalbat (termes qui, dans les textes égyptiens, désignent le territoire de l'Empire mitannien), le moyen le plus sûr de reconquérir durablement ses provinces asiatiques. Le pharaon Touthmosis III s'engagea, de 1482 av. J.-C. à 1463 av. J.-C. dans une série de dix-sept campagnes. La huitième fut décisive et lui permit de défaire sur son territoire le roi du Mitanni. Tandis que les neuf autres furent employées à réduire les révoltes locales et à consolider l'occupation des vastes territoires conquis. En fait, la puissance mitannienne avait été vaincue mais non détruite.

Si l'empire asiatique de l'Égypte resta intact sous les deux successeurs de Touthmosis III, Aménophis II et Touthmosis IV, ces deux monarques durent néanmoins réprimer des révoltes. Les opérations de pacifications revêtirent parfois une certaine ampleur sans toutefois amener les troupes égyptiennes à se heurter au Mitanni qui, sans doute, incitait secrètement à la rébellion. D'ailleurs dès le règne d'Aménophis II, le Mitanni, dont les forces déclinaient, tandis que s'accroissaient celles de Hatti, de l'Assyrie, de Kardounias (le royaume Cassite de Babylone), tenta de se rapprocher de ses adversaires égyptiens que l'évolution de la situation en Asie mineure n'était pas sans inquiéter. Ce ne fut pourtant que sous le règne de Touthmosis IV que les deux États parvinrent à instaurer entre eux une entente cordiale destinée à maintenir l'équilibre oriental. Touthmosis IV épousa la fille d'Artatama Ier, roi du Mitanni. En 1408 av. J.-C., Aménophis III, fils de Touthmosis IV et de son épouse mitannienne, accéda au trône sans avoir de révolte à réprimer en Asie. L'alliance égypto-mitannienne fut renforcée par de nouveaux mariages royaux. Aménophis III, épousa Giluheba, sour du roi du Mitanni, Tusratta, puis Taduheba, fille du même souverain. Après la mort d'Aménophis III, Taduheba devint l'épouse de son fils et successeur Akhenaton.

Toutefois le royaume de Mitanni, dont Tusratta avait pris la charge, était un royaume affaibli par des dissensions internes. Le frère et le prédécesseur de Tusratta, Artassumara, avait été assassiné, mais les droits à la couronne du Mitanni avaient été revendiqués par un prince du nom de Artatama II qui était peut-être un frère du roi Tusratta  et qui semble avoir été impliqué dans le meurtre d'Artassumara. Contraint de fuir le Mitanni avec son fils Suttarna, Artatama II fit appel au roi hittite Suppiluliumas dès son accession au trône. Suppiluliumas (1380-1360 av. J.-C.) qui allait être l'artisan de la renaissance hittite, décida d'intervenir militairement en faveur d'Artatama II. Cette expédition, sur laquelle les sources hittites sont muettes se solda par un échec sérieux dont nous informe du côté mitannien une lettre de Tell-el-Amarna. Quelque vingt ans plus tard, Suppiluliumas revint à la charge. Tandis que l'Égypte d'Akhenaton se cantonnait dans une attitude de non-intervention, le roi hittite enlevait la Syrie du Nord à Tusratta et amenait les princes de la région à reconnaître l'autorité du Hatti. Vers 1354 av. J.-C., Suppiluliumas infligea une série de défaites décisives au Mitanni. Le mécontentement que ces désastres provoquèrent dans la noblesse mitannienne eût pour conséquence l'assassinat de Tusratta par l'un de ses fils. Artatama II put remonter sur le trône de Wassagani , la capitale mitannienne, mais au prix d'un abandon de la majeure partie de son héritage et de son pouvoir entre les mains de l'Assyrie qui avait recouvré une indépendance totale dès la mort de Tusratta. L'anarchie s'aggrava au Mitanni sous le règne de Suttarna III, fils d'Atatama. Cette situation et le fait que l'Assyrie alliée de Suttarna III était hostile au nouveau royaume hittite incita Suppiluliumas à accueillir Mattiwaza, fils de Tusratta, et à en faire son gendre. Il lui laissa reconquérir sur Suttarna la partie occidentale du Mitanni. Cependant que les provinces orientales où Hanigalbat restaient aux mains du fils d'Atatama II grâce à l'appui assyrien. L'ancien Empire mitannien, dont la puissance était définitivement brisée, se trouvait désormais scindé en un protectorat hittite à l'ouest et un satellite assyrien à l'est ; ce dernier devait disparaître complètement après une victoire écrasante que le roi d'Assyrie Salmanazar I^er remporta vers 1274 av. J.-C. sur le Hanigalbat, d'où les Assyriens avaient été temporairement chassés et sur ses alliés hittites.